Zrozumienie efektu Warburga: metaboliczne wymagania proliferacji komórek

    • W przeciwieństwie do normalnych komórek zróżnicowanych, które polegają głównie na mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej w celu wygenerowania energii potrzebnej do procesów komórkowych, większość komórek nowotworowych polega na glikolizie tlenowej, zjawisku zwanym „efektem Warburga”.
    • „ Glikoliza tlenowa jest jednak nieefektywnym sposobem wytwarzania adenozyno-5′-trifosforanu (ATP), a korzyści, jakie daje komórkom rakowym, są niejasne.
    • Proponujemy tutaj, że metabolizm komórek rakowych, a właściwie wszystkich komórek proliferujących, jest przystosowany do ułatwienia pobierania i włączania składników odżywczych do biomasy (np. nukleotydów, aminokwasów i lipidów ) potrzebnych do wytworzenia nowej komórki. Potwierdzeniem tego pomysłu są ostatnie badania pokazujące, że (i) kilka szlaków sygnałowych zaangażowanych w proliferację komórek reguluje również szlaki metaboliczne, które włączają składniki odżywcze do biomasy; oraz że (ii) pewne mutacje związane z rakiem umożliwiają komórkom rakowym pozyskiwanie i metabolizowanie składników odżywczych w sposób sprzyjający proliferacji, a nie wydajnej produkcji ATP.
    • Lepsze zrozumienie mechanistycznych powiązań między metabolizmem komórkowym a kontrolą wzrostu może ostatecznie doprowadzić do lepszych metod leczenia raka u ludzi.

    Wszechatomowy potencjał empiryczny do modelowania molekularnego i badań dynamiki białek.

    • W programie CHARMM przedstawiono nowe parametry białka dla funkcji energii empirycznej obejmującej wszystkie atomy. Ocena parametrów została oparta na samospójnym podejściu zaprojektowanym w celu osiągnięcia równowagi między warunkami pola sił wewnętrznego (wiązanie) i interakcji (brak wiązania) oraz między oddziaływaniami rozpuszczalnik-rozpuszczalnik, rozpuszczalnik-substancja rozpuszczona i substancja rozpuszczona-substancja rozpuszczona.
    • Do optymalizacji parametrów wewnętrznych wykorzystano eksperymentalne geometrie fazy gazowej, widma oscylacyjne i powierzchnie energii skrętnej uzupełnione wynikami ab initio. Parametry wiązania szkieletu peptydu zostały zoptymalizowane w odniesieniu do danych dla N-metyloacetamidu i dipeptydu alaniny.
    • Parametry interakcji, w szczególności ładunki atomowe, zostały określone przez dopasowanie energii interakcji ab initio i geometrii kompleksów między wodą a związkami modelowymi reprezentującymi szkielet i różne łańcuchy boczne.
    • Ponadto do optymalizacji wykorzystano momenty dipolowe, cieplne eksperymentalne i energie swobodne parowania, solwatacji i sublimacji, objętości cząsteczkowe oraz ciśnienia krystaliczne i struktury.
    • Uzyskane parametry białka przetestowano, stosując je do niecyklicznych kryształów tripeptydów, cyklicznych kryształów peptydów i białek crambiny, bydlęcego inhibitora trypsyny trzustkowej i monooksymioglobiny węgla w próżni i w kryształach.
    • Dokonano szczegółowej analizy zależności pomiędzy powierzchnią energii potencjalnej dipeptydu alaniny a obliczonymi kątami , χ białka i wykorzystano je do optymalizacji parametrów skrętnych grupy peptydów.
    • Wyniki pokazują, że wykorzystanie danych strukturalnych i energetycznych ab initio same w sobie nie są wystarczające do uzyskania odpowiedniej reprezentacji szkieletu dla peptydów i białek w roztworze iw kryształach.
    • Przeprowadzono szeroko zakrojone porównania między symulacjami dynamiki molekularnej a danymi eksperymentalnymi dotyczącymi polipeptydów i białek zarówno pod kątem właściwości strukturalnych, jak i dynamicznych.
    • Symulacje minimalizacji energii i dynamiki kryształów pokazują, że te ostatnie są potrzebne do uzyskania sensownych porównań z eksperymentalnymi strukturami kryształów.
    • Przedstawione parametry, w połączeniu z wcześniej opublikowanymi parametrami CHARMM dotyczącymi wszystkich atomów dla kwasów nukleinowych i  lipidów , zapewniają spójny zestaw do symulacji fazy skondensowanej wielu różnych cząsteczek o znaczeniu biologicznym.

    Wolne rodniki i przeciwutleniacze w prawidłowych funkcjach fizjologicznych i chorobach człowieka.

    1. Reaktywne formy tlenu (ROS) i reaktywne formy azotu (RNS, np. tlenek azotu, NO(*)) są dobrze znane z tego, że odgrywają podwójną rolę zarówno jako szkodliwe, jak i pożyteczne gatunki. ROS i RNS są zwykle generowane przez ściśle regulowane enzymy, takie jak odpowiednio izoformy syntazy NO (NOS) i oksydazy NAD(P)H.
    2. Nadprodukcja ROS (pochodząca z mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów lub nadmierna stymulacja NAD(P)H) powoduje stres oksydacyjny, szkodliwy proces, który może być ważnym mediatorem uszkodzeń struktur komórkowych, w tym  lipidów  i błon, białek i DNA .
    3. W przeciwieństwie do tego, korzystne efekty ROS/RNS (np. rodnik ponadtlenkowy i tlenek azotu) występują w niskich/umiarkowanych stężeniach i obejmują role fizjologiczne w odpowiedziach komórkowych na noksję, jak na przykład w obronie przed czynnikami zakaźnymi, w funkcji wielu komórek szlaki sygnałowe i indukcja odpowiedzi mitogennej.
    4. Jak na ironię, różne działania, w których pośredniczą ROS, w rzeczywistości chronią komórki przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez ROS i przywracają lub utrzymują „równowagę redoks”, zwaną również „homeostazą redoks”. Dwulicowy charakter ROS jest wyraźnie uzasadniony.
    5. Na przykład coraz więcej dowodów pokazuje, że ROS w komórkach działają jako wtórne przekaźniki w wewnątrzkomórkowych kaskadach sygnalizacyjnych, które indukują i utrzymują fenotyp onkogenny komórek rakowych, jednak ROS mogą również indukować starzenie się i apoptozę komórek, a zatem mogą działać jako przeciwnowotworowe gatunek.
    6. W niniejszym przeglądzie opisano: (i) chemię i biochemię ROS/RNS oraz źródła generowania wolnych rodników; (ii) uszkodzenie DNA, białek i  lipidów  przez wolne rodniki; (iii) rola antyoksydantów (np. glutationu) w utrzymaniu komórkowej „homeostazy redoks”; (iv) przegląd szlaków sygnałowych indukowanych przez ROS; (v) rola RFT w regulacji redoks prawidłowych funkcji fizjologicznych oraz (vi) rola
    7. ROS w patofizjologicznych implikacjach zmienionej regulacji redoks (choroby człowieka i starzenie się). Uwaga skupia się na patogenezie raka, chorób układu krążenia, miażdżycy, nadciśnienia, uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego, cukrzycy, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera i choroba Parkinsona), reumatoidalnym zapaleniu stawów i starzeniu się. Omówiono również tematy aktualnej debaty, takie jak pytanie, czy nadmierne tworzenie wolnych rodników jest pierwotną przyczyną, czy następczą konsekwencją uszkodzenia tkanek.
    Integracja sygnału w odpowiedzi na rozwinięte białka retikulum endoplazmatycznego.Retikulum endoplazmatyczne (ER) reaguje na akumulację niezwiniętych białek w swoim świetle (stres ER) poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji sygnału – łącznie nazywanych odpowiedzią na rozwinięte białka (UPR). co najmniej trzy mechanistycznie odrębne ramiona UPR regulują ekspresję licznych genów, które działają w obrębie szlaku sekrecyjnego, ale także wpływają na szerokie aspekty losu komórek oraz metabolizm białek, aminokwasów i lipidów . Ramiona UPR są zintegrowane, aby zapewnić odpowiedź, która przebudowuje aparat wydzielniczy i dopasowuje fizjologię komórkową do wymagań nałożonych przez stres ER.

    Zapalenie w miażdżycy.

    Liczne dane wiążą hipercholesterolemię z miażdżycą. Jednak dopiero niedawno zauważyliśmy, że mechanizmy zapalne łączą dyslipidową aemię z powstawaniem miażdżycy. Rekrutacja leukocytów i ekspresja cytokin prozapalnych charakteryzują wczesną miażdżycę, a nieprawidłowe działanie mediatorów stanu zapalnego tłumi powstawanie miażdżycy u myszy.
    Co więcej, szlaki zapalne sprzyjają zakrzepicy, późnemu i przerażającemu powikłaniu miażdżycy odpowiedzialnemu za zawały mięśnia sercowego i większość udarów. Nowe zrozumienie roli zapalenia w miażdżycy dostarcza mechanistycznych ram dla zrozumienia klinicznych korzyści  terapii obniżających poziom lipidów .

    LipidSpot 488 Lipid Droplet Stain

    70065 Biotium 125uL 401 EUR

    LipidSpot 488 Lipid Droplet Stain

    70065-T Biotium 20uL 116 EUR

    Mouse pre-microRNA Expression Construct mir-488

    MMIR-488-PA-1 SBI Bacterial Streak 684 EUR

    LipidSpot 610 Lipid Droplet Stain

    70069 Biotium 125uL 401 EUR

    LipidSpot 610 Lipid Droplet Stain

    70069-T Biotium 20uL 114 EUR

    Recombinant (E.Coli) Hepatitis C Virus (HCV) NS5 Genotype-2a 

    RP-488 Alpha Diagnostics 100 ug 286 EUR

    4-1BB Ligand / TNFSF9 Recombinant Protein

    11-488 ProSci 0.1 mg 595.25 EUR

    IL-6R Recombinant Protein

    90-488 ProSci 50 ug 516.5 EUR

    Serpin F1 Recombinant Protein

    91-488 ProSci 0.05 mg 542.75 EUR

    HVEM Recombinant Protein

    92-488 ProSci 0.05 mg 311.75 EUR

    CellBriteâ„¢ Fix 488

    30090 Biotium 1KIT 644 EUR

    Phosphoserine Antibody (ATTO 488)

    abx448295-400ul Abbexa 400 ul 592 EUR

    Phosphothreonine Antibody (ATTO 488)

    abx448296-400ul Abbexa 400 ul 592 EUR

    Phosphotyrosine Antibody (ATTO 488)

    abx448417-400ul Abbexa 400 ul 592 EUR

    Crotonaldehyde Antibody (ATTO 488)

    abx448590-100ug Abbexa 100 ug 704 EUR

    Crotonaldehyde Antibody (ATTO 488)

    abx448608-100ug Abbexa 100 ug 704 EUR

    KDEL Antibody (ATTO 488)

    abx448662-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    KDEL Antibody (ATTO 488)

    abx448680-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    KDEL Antibody (ATTO 488)

    abx448698-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    GRP94 Antibody (ATTO 488)

    abx448716-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Ubiquitin Antibody (ATTO 488)

    abx448824-100ug Abbexa 100 ug 662 EUR

    Ubiquitin Antibody (ATTO 488)

    abx448842-100ug Abbexa 100 ug 662 EUR

    GST Antibody (ATTO 488)

    abx448860-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Ubiquitin Antibody (ATTO 488)

    abx448878-100ug Abbexa 100 ug 662 EUR

    Metallothionein Antibody (ATTO 488)

    abx448896-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Metallothionein Antibody (ATTO 488)

    abx448914-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Metallothionein Antibody (ATTO 488)

    abx448932-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Tbj51 Antibody (ATTO 488)

    abx448968-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    TbHsp70 Antibody (ATTO 488)

    abx448986-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    CBP Antibody (ATTO 488)

    abx449058-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    CBP Antibody (ATTO 488)

    abx449076-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    SMAD3 Antibody (ATTO 488)

    abx449112-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    SFRP1 Antibody (ATTO 488)

    abx449310-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    PDGFB Antibody (ATTO 488)

    abx449400-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    BAD Antibody (ATTO 488)

    abx449454-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    BAD Antibody (ATTO 488)

    abx449472-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    CDKN2A Antibody (ATTO 488)

    abx449490-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    MEK1 Antibody (ATTO 488)

    abx449562-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    4EBP1 Antibody (ATTO 488)

    abx449598-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    LRP1 Antibody (ATTO 488)

    abx449652-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    LRP1 Antibody (ATTO 488)

    abx449670-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    SFRP2 Antibody (ATTO 488)

    abx449688-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    DKK1 Antibody (ATTO 488)

    abx449706-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    FOXO1 Antibody (ATTO 488)

    abx449760-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    PDGFB Antibody (ATTO 488)

    abx449796-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Palladin Antibody (ATTO 488)

    abx449850-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    RICTOR Antibody (ATTO 488)

    abx449886-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Kir4.1 Antibody (ATTO 488)

    abx445822-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    MemBriteâ„¢ Fix 488/515

    30093 Biotium 1KIT 644 EUR

    iFluor™ 488 tyramide

    11060 AAT Bioquest 1 mg 219 EUR

    iFluor™ 488 alkyne

    999 AAT Bioquest 1 mg 219 EUR

    mmu-miR-488 Primers

    MPM00548 ABM 150 ul / 10 uM 121 EUR

    rno-miR-488 Primers

    MP-r00262 ABM 150 ul / 10 uM 176 EUR

    hsa-miR-488 Primers

    MPH01722 ABM 150 ul / 10 uM 121 EUR

    DyLight®488 Conjugated Avidin

    BA1128-0.5 BosterBio 0.5ml 212 EUR

    DyLight®488 Conjugated Avidin

    BA1128-1 BosterBio 1ml 355 EUR

    SAM FCM (Alexa Fluor 488)

    abx098904-60tests Abbexa 60 tests 1358 EUR

    Endoplasmin (GRP94) Antibody (ATTO 488)

    abx440283-200ug Abbexa 200 ug 592 EUR

    GRP75 (Grp75) Antibody (ATTO 488)

    abx440303-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    ubiquitin (Ubiquitin) Antibody (ATTO 488)

    abx440324-200ug Abbexa 200 ug 634 EUR

    ubiquitin (Ubiquitin) Antibody (ATTO 488)

    abx440333-200ug Abbexa 200 ug 634 EUR

    Rhodopsin (RHO) Antibody (ATTO 488)

    abx440336-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Rhodopsin (RHO) Antibody (ATTO 488)

    abx440337-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Synaptophysin (SYP) Antibody (ATTO 488)

    abx440338-100ug Abbexa 100 ug 523 EUR

    Syntaxin (STX) Antibody (ATTO 488)

    abx440341-100ug Abbexa 100 ug 537 EUR

    Piccolo (Pclo) Antibody (ATTO 488)

    abx440347-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Kir2.1 (Kir2.1) Antibody (ATTO 488)

    abx440395-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Kir2.2 (Kir2.2) Antibody (ATTO 488)

    abx440396-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    VGLUT1 (VGLUT1) Antibody (ATTO 488)

    abx440435-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    VGLUT2 (VGLUT2) Antibody (ATTO 488)

    abx440436-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Versican (VCAN) Antibody (ATTO 488)

    abx440480-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Malin (NHLRC1) Antibody (ATTO 488)

    abx440485-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Laforin (EPM2A) Antibody (ATTO 488)

    abx440505-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Citrulline (CIT) Antibody (ATTO 488)

    abx440528-100ug Abbexa 100 ug 662 EUR

    Citrulline (CIT) Antibody (ATTO 488)

    abx440529-100ug Abbexa 100 ug 662 EUR

    Kir6.1 (Kir6.1) Antibody (ATTO 488)

    abx440557-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Endoplasmin (GRP94) Antibody (ATTO 488)

    abx447029-100ug Abbexa 100 ug 537 EUR

    PUMA (NT) Antibody (ATTO 488)

    abx447454-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    PUMA (CT) Antibody (ATTO 488)

    abx447471-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Piccolo (Pclo) Antibody (ATTO 488)

    abx447488-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    ubiquitin (Ubiquitin) Antibody (ATTO 488)

    abx447947-200ul Abbexa 200 ul 634 EUR

    STI1P (HOP) Antibody (ATTO 488)

    abx448168-100ul Abbexa 100 ul 551 EUR

    Metallothionein (mymT) Antibody (ATTO 488)

    abx448203-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    DYKDDDDK Tag Antibody (ATTO 488)

    abx448204-100ug Abbexa 100 ug 578 EUR

    Acetylated Lysine Antibody (ATTO 488)

    abx448297-100ug Abbexa 100 ug 592 EUR

    Methylated Lysine Antibody (ATTO 488)

    abx448298-100ug Abbexa 100 ug 592 EUR

    c-Fos Antibody (ATTO 488)

    abx448734-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    c-Fos Antibody (ATTO 488)

    abx448752-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    c-Fos Antibody (ATTO 488)

    abx448770-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    c-Fos Antibody (ATTO 488)

    abx448788-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    c-Fos Antibody (ATTO 488)

    abx448806-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Hsp90 alpha Antibody (ATTO 488)

    abx448950-100ug Abbexa 100 ug 634 EUR

    Axin-1 Antibody (ATTO 488)

    abx449004-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Axin-2 Antibody (ATTO 488)

    abx449022-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Axin-2 Antibody (ATTO 488)

    abx449040-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    c-Jun Antibody (ATTO 488)

    abx449094-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Presenilin 1 Antibody (ATTO 488)

    abx449130-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    GSK3 beta Antibody (ATTO 488)

    abx449184-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    Frizzled 7 Antibody (ATTO 488)

    abx449238-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR

    PKC gamma Antibody (ATTO 488)

    abx449616-100ug Abbexa 100 ug 606 EUR
    Zidentyfikowanie wyzwalaczy zapalenia i rozwikłanie szczegółów szlaków zapalnych może ostatecznie dostarczyć nowych celów terapeutycznych.

Leave a Reply

Your email address will not be published.