MDM2 wiąże białko supresorowe nowotworu p53 z wysokim powinowactwem i ujemnie moduluje jego aktywność transkrypcyjną i stabilność. Nadekspresja MDM2, występująca w wielu ludzkich nowotworach , skutecznie upośledza funkcję p53 . Hamowanie interakcji MDM2- p53 może stabilizować p53 i może oferować nową strategię leczenia raka .
W tym miejscu identyfikujemy silnych i selektywnych małocząsteczkowych antagonistów MDM2 i potwierdzamy ich sposób działania poprzez struktury krystaliczne kompleksów. Związki te wiążą MDM2 w kieszonce wiążącej p53 i aktywują szlak p53 w komórkach rakowych , prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego, apoptozy i zahamowania wzrostu heteroprzeszczepów ludzkich guzów u myszy nagich.
Onkoproteina E6 kodowana przez wirusa brodawczaka ludzkiego typu 16 i 18 sprzyja degradacji p53 .
- Białko E6 kodowane przez onkogennego wirusa brodawczaka ludzkiego typu 16 i 18 jest jednym z dwóch produktów wirusowych ulegających ekspresji w nowotworach związanych z HPV . E6 to białko onko , które współpracuje z E7 w celu unieśmiertelnienia pierwotnych ludzkich keratynocytów. Wgląd w mechanizm działania E6 w onkogenezie zapewnia obserwacja, że białko E6 kodowane przez HPV-16 i HPV-18 może tworzyć kompleksy z białkiem p53 typu dzikiego in vitro.
- Gen p53 typu dzikiego ma właściwości supresorowe nowotworu i jest celem dla kilku białek onko kodowanych przez wirusy nowotworów DNA . W tym badaniu pokazujemy, że białka E6 z onkogennych HPV, które wiążą p53 , stymulują degradację p53 . Promowana przez E6 degradacja p53 jest zależna od ATP i obejmuje system proteaz zależny od ubikwityny. Selektywna degradacja białek komórkowych, takich jak p53 o negatywnych funkcjach regulacyjnych, dostarcza nowego mechanizmu działania dominujących białek onko .
Aktywatory drobnocząsteczkowe sirtuin wydłużają żywotność Saccharomyces cerevisiae.
- W różnych organizmach ograniczenie kalorii spowalnia tempo starzenia i zwiększa maksymalną długość życia. W pączkujących drożdżach Saccharomyces cerevisiae ograniczenie kalorii wydłuża życie poprzez zwiększenie aktywności Sir2 (ref. 1), członka konserwatywnej rodziny sirtuin zależnych od NAD(+) białkowych deacetylaz. Do tej rodziny należy SIR-2.1, enzym Caenorhabditis elegans, który reguluje długość życia, oraz SIRT1, ludzka deacetylaza, która promuje przeżycie komórek poprzez ujemną regulację supresora nowotworu p53 . Tutaj informujemy o odkryciu trzech klas małych cząsteczek, które aktywują sirtuiny.
- Pokazujemy, że silny aktywator resweratrol, polifenol występujący w czerwonym winie, obniża stałą Michaelisa SIRT1 zarówno dla acetylowanego substratu, jak i NAD(+) oraz zwiększa przeżywalność komórek poprzez stymulowanie zależnej od SIRT1 deacetylacji p53 . W drożdżach resweratrol naśladuje ograniczenie kalorii poprzez stymulację Sir2, zwiększając stabilność DNA i wydłużając żywotność o 70%. Omawiamy możliwe ewolucyjne początki tego zjawiska i proponujemy nowe kierunki badań nad terapeutycznym zastosowaniem aktywatorów sirtuin.
Związane ze starzeniem się fenotypy wydzielnicze ujawniają nieautonomiczne funkcje komórek onkogennego RAS i supresora nowotworu p53 .
- Starzenie się komórek hamuje nowotwór poprzez zatrzymanie proliferacji komórek, zasadniczo na stałe, w odpowiedzi na bodźce onkogenne, w tym stres genotoksyczny. Zmodyfikowaliśmy użycie macierzy przeciwciał, aby zapewnić ilościową ocenę czynników wydzielanych przez starzejące się komórki.
- Pokazujemy, że ludzkie komórki indukowane do starzenia się przez stres genotoksyczny wydzielają niezliczone czynniki związane ze stanem zapalnym i złośliwością. Ten fenotyp sekrecyjny związany ze starzeniem się (SASP) rozwijał się powoli przez kilka dni i dopiero po uszkodzeniu DNA o wielkości wystarczającej do wywołania starzenia. Niezwykle podobne SASP rozwinęły się w normalnych fibroblastach, normalnych komórkach nabłonkowych i nabłonkowych komórkach nowotworowych po stresie genotoksycznym w hodowli oraz w nabłonkowych komórkach nowotworowych in vivo po leczeniu pacjentów z rakiem prostaty chemioterapią uszkadzającą DNA.
- W hodowanych przednowotworowych komórkach nabłonkowych SASP indukowały przejście nabłonkowo-mezenchymalne i inwazyjność, cechy charakterystyczne złośliwości, przez mechanizm parakrynny, który w dużej mierze zależał od czynników SASP, interleukiny (IL)-6 i IL-8. Co uderzające, dwie manipulacje znacznie wzmocniły i przyspieszyły rozwój SASP: onkogenna ekspresja RAS, która powoduje stres genotoksyczny i starzenie się w normalnych komórkach oraz funkcjonalna utrata białka supresorowego nowotworu p53 .
- Zarówno utrata p53 , jak i zysk onkogennego RAS również zaostrzyły propagujące parakrynne działania SASP. Nasze odkrycia określają główną cechę starzenia się wywołanego stresem genotoksycznym. Co więcej, sugerują nieautonomiczny mechanizm komórkowy, dzięki któremu p53 może hamować, a onkogenny RAS może promować rozwój raka związanego z wiekiem poprzez zmianę mikrośrodowiska tkankowego.
Transaktywacja miR-34a przez p53 szeroko wpływa na ekspresję genów i promuje apoptozę.
- Białko supresorowe nowotworu p53 jest krytycznym regulatorem odpowiedzi komórkowej na inicjujące nowotwory objawy , takie jak stres genotoksyczny. W tym raporcie pokazujemy, że mikroRNA (miRNA) są ważnymi składnikami sieci transkrypcyjnej p53 . Analizy globalnej ekspresji miRNA zidentyfikowały kohortę miRNA, które wykazują zależną od p53 regulację w górę po uszkodzeniu DNA.
- Jeden taki miRNA, miR-34a, jest powszechnie usuwany w ludzkich nowotworach i, jak pokazano tutaj, często nie występuje w komórkach raka trzustki . Charakterystyka pierwotnego transkryptu i promotora miR-34a pokazuje, że ten miRNA jest bezpośrednio transaktywowany przez p53 . Ekspresja miR-34a powoduje dramatyczne przeprogramowanie ekspresji genów i sprzyja apoptozie.
- Podobnie jak znany zestaw genów regulowanych przez p53 , geny reagujące na miR-34a są wysoce wzbogacone o te, które regulują progresję cyklu komórkowego, apoptozę, naprawę DNA i angiogenezę. Dlatego jest prawdopodobne, że ważną funkcją miR-34a jest modulacja i dostrajanie programu ekspresji genów zainicjowanego przez p53 .
Aktywacja punktu kontrolnego uszkodzenia DNA i niestabilności genomowej w ludzkich zmianach przedrakowych.
- Geny punktów kontrolnych uszkodzenia DNA, takie jak p53 , są często zmutowane w ludzkim raku , ale presja selekcyjna na ich inaktywację pozostaje nieuchwytna. Przeanalizowaliśmy panel ludzkich przerostów płuc, z których wszystkie zachowały geny p53 typu dzikiego i nie wykazywały oznak ogólnej niestabilności chromosomowej, i znaleźliśmy oznaki odpowiedzi na uszkodzenie DNA, w tym fosforylację histonów H2AX i Chk2, akumulację p53 , ogniskowe barwienie p53 białko wiążące 1 (53BP1) i apoptoza.
- Progresja do raka była związana z inaktywacją p53 lub 53BP1 i zmniejszoną apoptozą. Odpowiedź na uszkodzenie DNA zaobserwowano również w znamionach dysplastycznych oraz w ksenoprzeszczepach ludzkiej skóry, w których hiperplazję indukowano przez nadekspresję czynników wzrostu. Zarówno płuca, jak i eksperymentalnie wywołane przerosty skóry wykazały brak równowagi allelicznej w loci, które są podatne na tworzenie pęknięć dwuniciowych DNA, gdy replikacja DNA jest zagrożona (powszechne kruche miejsca).
Human P53 Protein |
|||
| 20-abx060205 | Abbexa |
|
|
Recombinant Tumor Protein p53 (P53) |
|||
| 4-RPA928Hu02 | Cloud-Clone |
|
|
Recombinant Tumor Protein p53 (P53) |
|||
| 4-RPA928Hu03 | Cloud-Clone |
|
|
Recombinant Human Tumour Type M2 Pyruvate Kinase |
|||
| 7-04138 | CHI Scientific | 2µg | Ask for price |
Recombinant Human Tumour Type M2 Pyruvate Kinase |
|||
| 7-04139 | CHI Scientific | 10µg | Ask for price |
Recombinant Human Tumour Type M2 Pyruvate Kinase |
|||
| 7-04140 | CHI Scientific | 1mg | Ask for price |
p53 Protein |
|||
| 20-abx263531 | Abbexa |
|
|
p53 protein |
|||
| 30R-3131 | Fitzgerald | 50 ug | 257 EUR |
p53 protein |
|||
| 30R-3187 | Fitzgerald | 50 ug | 257 EUR |
Human p53/tumor protein, p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| CSB-E08334h-24T | Cusabio | 1 plate of 24 wells | 165 EUR |
Human p53/tumor protein, p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| 1-CSB-E08334h | Cusabio |
|
|
Human p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| GA-E1728HM-48T | GenAsia Biotech | 48T | 289 EUR |
Human p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| GA-E1728HM-96T | GenAsia Biotech | 96T | 466 EUR |
Human p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| 201-12-1712 | SunredBio | 96 tests | 440 EUR |
Human p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| QY-E04715 | Qayee Biotechnology | 96T | 361 EUR |
Human Total P53(Tumor Protein p53) ELISA Kit |
|||
| EH3898 | FN Test | 96T | 524.1 EUR |
Human p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| CN-03353H1 | ChemNorm | 96T | 434 EUR |
Human p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| CN-03353H2 | ChemNorm | 48T | 284 EUR |
p53 Protein Human Recombinant Protein |
|||
| PROTP04637-1 | BosterBio | Regular: 5ug | 479 EUR |
P53 recombinant protein |
|||
| E62C02301 | EnoGene | 20ug | 382 EUR |
p53 Mutant Protein |
|||
| 20-abx263550 | Abbexa |
|
|
p53 Recombinant Protein |
|||
| 39-905 | ProSci | 0.025 mg | 490.25 EUR |
Human Acetylated p53 & Total p53 ELISA Kit |
|||
| QY-E05440 | Qayee Biotechnology | 96T | 361 EUR |
Human Acetylated p53(Acetylated p53) ELISA Kit |
|||
| EH4216 | FN Test | 96T | 524.1 EUR |
PKM2 Tumour Type M2 Pyruvate Kinase Mouse Recombinant Protein |
|||
| PROTP52480 | BosterBio | Regular: 10ug | 317 EUR |
p53 |
|||
| E13-025-1 | EnoGene | 10μg | 213 EUR |
p53 |
|||
| E13-025-2 | EnoGene | 50μg | 570 EUR |
Recombinant Human p53 |
|||
| 7-05785 | CHI Scientific | 2µg | Ask for price |
Recombinant Human p53 |
|||
| 7-05786 | CHI Scientific | 5µg | Ask for price |
Recombinant Human p53 |
|||
| 7-05787 | CHI Scientific | 10µg | Ask for price |
Human Tumor Protein p53 (TP53) Protein |
|||
| 20-abx167824 | Abbexa |
|
|
Recombinant (E. coli) Human Tumour Type M2 Pyruvate Kinase |
|||
| RP-744 | Alpha Diagnostics | 10 ug | 286 EUR |
Tumour Marker MUC1 (S1.1) , DNA Aptamer, Biotinylated |
|||
| AD-152-B | Alpha Diagnostics | Custom | Ask for price |
Tumour Marker MUC1 (S1.1) , DNA Aptamer, unlabeled |
|||
| AD-152-U | Alpha Diagnostics | Custom | Ask for price |
Rat p53/tumor protein, p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| CSB-E08336r-24T | Cusabio | 1 plate of 24 wells | 165 EUR |
Rat p53/tumor protein, p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| 1-CSB-E08336r | Cusabio |
|
|
Rat p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| GA-E0080RT-48T | GenAsia Biotech | 48T | 354 EUR |
Rat p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| GA-E0080RT-96T | GenAsia Biotech | 96T | 571 EUR |
Rabbit p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| GA-E0162RB-48T | GenAsia Biotech | 48T | 326 EUR |
Rabbit p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| GA-E0162RB-96T | GenAsia Biotech | 96T | 524 EUR |
Mouse p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| GA-E0422MS-48T | GenAsia Biotech | 48T | 336 EUR |
Mouse p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| GA-E0422MS-96T | GenAsia Biotech | 96T | 534 EUR |
Rat p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| QY-E11573 | Qayee Biotechnology | 96T | 361 EUR |
Mouse p53/tumor protein(p53/TP53)ELISA Kit |
|||
| QY-E21135 | Qayee Biotechnology | 96T | 361 EUR |
Rabbit p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| QY-E30138 | Qayee Biotechnology | 96T | 374 EUR |
Mouse p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| CN-02303M1 | ChemNorm | 96T | 461 EUR |
Mouse p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| CN-02303M2 | ChemNorm | 48T | 310 EUR |
Rabbit p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| CN-00573R1 | ChemNorm | 96T | 434 EUR |
Rabbit p53/tumor protein,p53/TP53 ELISA Kit |
|||
| CN-00573R2 | ChemNorm | 48T | 284 EUR |
Human p53 Phospho-Ser15 (p53 pS15) ELISA Kit |
|||
| abx257458-96tests | Abbexa | 96 tests | 637 EUR |
Human Phospho ser15 P53 & Total p53 ELISA Kit |
|||
| QY-E05441 | Qayee Biotechnology | 96T | 361 EUR |
Human p53/ tumor protein ELISA Kit |
|||
| ELA-E0928h | Lifescience Market | 96 Tests | 824 EUR |
p53/Tumor Protein 53 |
|||
| MO47028 | Neuromics | 100 ul | 349 EUR |
Human Tumour Type M2 Pyruvate Kinase,TU M2PK ELISA Kit |
|||
| 201-12-2126 | SunredBio | 96 tests | 440 EUR |
Human Tumour Type M2 Pyruvate Kinase(TU M2PK)ELISA Kit |
|||
| QY-E00187 | Qayee Biotechnology | 96T | 361 EUR |
Anti-Rat Tumour Antigens of Epithelial Origin antibody |
|||
| STJ16100727 | St John's Laboratory | 100 µg | 970 EUR |
Simian Tumour Necrosis Factor beta1 (TNFβ1)ELISA Kit |
|||
| QY-E110042 | Qayee Biotechnology | 96T | 439 EUR |
Simian Tumour Necrosis Factor beta (TNFβ)ELISA Kit |
|||
| QY-E110053 | Qayee Biotechnology | 96T | 439 EUR |
Simian Tumour Necrosis Factor alpha (TNFa)ELISA Kit |
|||
| QY-E110082 | Qayee Biotechnology | 96T | 439 EUR |
Tumour Marker MUC1 (S1.1) , DNA Aptamer, FITC labeled |
|||
| AD-152-F | Alpha Diagnostics | Custom | Ask for price |
Human P53 ELISA Kit |
|||
| EHP0048 | Abclonal | 96Tests | 521 EUR |
Anti-Human p53 antibody |
|||
| STJ16100410 | St John's Laboratory | 1 mL | 733 EUR |
Recombinant Human p53 Mutant |
|||
| 7-05791 | CHI Scientific | 2µg | Ask for price |
Recombinant Human p53 Mutant |
|||
| 7-05792 | CHI Scientific | 5µg | Ask for price |
Recombinant Human p53 Mutant |
|||
| 7-05793 | CHI Scientific | 10µg | Ask for price |
Human P53 ELISA kit |
|||
| LF-EK50751 | Abfrontier | 1×96T | 648 EUR |
Human p53 ELISA kit |
|||
| 55R-1786 | Fitzgerald | 1 kit | 651 EUR |
Human p53 ELISA kit |
|||
| 55R-IB49650 | Fitzgerald | 96 wells | 1178 EUR |
Human P53 ELISA kit |
|||
| E01P0041-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Human P53 ELISA kit |
|||
| E01P0041-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Human P53 ELISA kit |
|||
| E01P0041-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
p53 (human) ELISA Kit |
|||
| K4829-100 | Biovision | 620 EUR | |
p53 Mutant, human recombinant |
|||
| 4832-5 | Biovision | - | Ask for price |
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx121795 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| abx037925-100ug | Abbexa | 100 ug | 391 EUR |
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx133358 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx134518 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx134519 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx134520 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx134521 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| abx139924-01mg | Abbexa | 0.1 mg | 370 EUR |
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx141164 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx141063 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx141064 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx141088 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx141162 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx141175 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx142273 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx137175 | Abbexa |
|
|
p53 Phospho-Ser15 (p53 pS15) Antibody |
|||
| 20-abx000156 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx008609 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx008610 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx008611 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx008612 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx008613 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx008614 | Abbexa |
|
|
p53 Phospho-Ser15 (p53 pS15) Antibody |
|||
| 20-abx009877 | Abbexa |
|
|
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| abx011309-100ul | Abbexa | 100 ul | 411 EUR |
p53 Phospho-Ser15 (p53 pS15) Antibody |
|||
| abx012305-100ug | Abbexa | 100 ug | 439 EUR |
Cellular Tumor Antigen P53 (p53) Antibody |
|||
| 20-abx013359 | Abbexa |
|
|
Proponujemy, że od najwcześniejszych etapów rozwój raka jest związany ze stresem replikacyjnym DNA, który prowadzi do pęknięć dwuniciowych DNA, niestabilności genomowej i presji selekcyjnej na mutacje p53